Project Name: Modele ex vivo

Description:

L`épilepsie est un trouble neurologique répandu dans le monde entier. Elle se caractérise par une prédisposition durable pour générer des crises et son développement s`accompagne de modifications dans de nombreux processus cellulaires. Les cultures de tranches organotypiques représentent un environnement multicellulaire avec le potentiel d`évaluer les mécanismes biologiques, et elles sont utilisées comme point de départ pour le raffinage des molécules pour des études in vivo. Ici, nous avons étudié les cultures de tranches organotypiques comme modèle d`épilepsie. Des évidences expérimentales et cliniques ont également démontré que les convulsions induisent des niveaux élevés de médiateurs inflammatoires dans les régions cérébrales impliquées dans la production et la propagation de l`activité épileptique et des cytokines proinflammatoires, telles que l`interleukine-1 ? ( Il-1 ?), le facteur de nécrose tumorale-? (TNF-?) et l`interleukine-6 (il-6), qui ont été trouvés pour être uprégulés dans les microglies activées et les astrocytes [27]. Récemment, l`inflammasome de la protéine 3 (NLRP3) du récepteur de NOD a été associée aux troubles liés au système nerveux central (CNS) [28 – 30]. NLRP3 est un complexe multiprotéique cytosolique qui se réunit en réponse à des agents pathogènes envahissant (PAMPs, schémas moléculaires associés aux agents pathogènes) et aux signaux de danger (DAMPs, patrons moléculaires associés aux dommages), ce qui entraîne le traitement des pro-caspase-1 dans l`enzyme active de la cystéine-protéase caspase-1, qui transforme ensuite le Pro-IL-1? et le Pro-IL-18, provoquant la production d`IL-1 ? et d`IL-18 matures et induisant une pyroptose, une forme inflammatoire hautement pyrogénique de la mort cellulaire. Les recherches suggèrent que les thérapies ciblées par le NLRP3 peuvent représenter une nouvelle stratégie antiépileptogène [31]. En effet, l`inhibition de NLRP3 a déjà été signalée pour fournir la neuroprotection dans un modèle d`allumage de l`épilepsie [32].

Des cultures de tranches organotypiques sont établies dans l`étude des troubles cérébraux [80]. La zone cérébrale la plus explorée dans les cultures de tranches organotypiques est l`hippocampe. Les cultures de tranches organotypiques de l`hippocampe sont jugées adéquates pour explorer les mécanismes de base de l`épilepsie [40, 41], pour étudier les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes cérébraux [81], pour étudier la toxicité bêta-amyloïde, comme modèle pour la maladie d`Alzheimer, et d`autres maladies neurodégénératives [40], et sont décrits comme convenant aux études de neuroprotection [39]. Le mésoencéphale ventral et le striatum, ainsi que le cortex-Corpus callosum-striatum-SN, des tranches organotypiques, ont été explorés pour étudier la maladie de Parkinson [80, 82] et les cultures de tranches cérébelleuse organotypiques, qui imitent de nombreux aspects de la myélination axonique et les fonctions cérébelleuse, semblent être la meilleure alternative aux expériences in vivo et le modèle le plus couramment utilisé pour étudier de nouvelles stratégies thérapeutiques en sclérose en plaques [83]. Il a également été rapporté que les tranches de cerveau organotypiques sont un excellent outil pour traiter le potentiel thérapeutique des cellules souches, car ils permettent d`étudier l`effet des greffes cellulaires, seuls ou combinés avec des biomatériaux, et d`évaluer les réponses des endogènes et cellules implantées, ainsi que leur interaction [82]. Néanmoins, bien que les cultures de tranches organotypiques soient considérées comme un excellent outil de dépistage, elles ne peuvent pas remplacer les modèles in vivo, qui demeurent indispensables pour évaluer le résultat fonctionnel de toute stratégie thérapeutique. Nos modèles ex vivo peuvent être utilisés pour évaluer l`efficacité des agents anticancéreux via: ce travail compare les tranches organotypiques «saines» avec celles montrant l`activité épileptiforme, en termes de caractéristiques inflammatoires. Nous montrons ici que les tranches, qui présentent une activité épileptiforme spontanée ressemblant à l`épilepsie in vivo, décrivent également des caractéristiques inflammatoires trouvées dans les modèles animaux de l`épilepsie et chez les patients TLE.